行业动态

生物活性玻璃简介

任辉辉1,2 李爱玲1 邱东1,2

1.中国科学院化学研究所 高分子物理与化学国家重点实验室 北京 100190

2.中国科学院大学 北京 100190

摘要

生物活性玻璃因具有良好的生物相容性、生物活性、骨传导性和可降解性，在化学材料和医学领域都受到广泛的关注。目前，生物活性玻璃已经被成功应用于骨损伤及牙科疾病的治疗和修复等领域。就生物活性玻璃的组成与结构、制备方法、生物活性机理及其在骨修复和牙科领域的应用进行了阐述，并就其发展前景进行了展望。

关键词

生物活性玻璃；生物活性；结构；应用

当我们谈论“玻璃”时，通常想到的可能是实验用的烧杯，汽车、建筑的窗子，电视、手机的屏幕等。“生物活性玻璃（Bioactive Glasses, BG）也是玻璃吗？它真的可以用于人体内组织修复吗？”答案是肯定的。生物活性玻璃是一类具有特殊组成结构的玻璃。这种特殊的组成和结构赋予它良好的生物相容性、生物活性、骨传导性和一定的可降解性，从而可以作为一种生物活性材料用于人体的组织修复。当植入人体时，BG能够和人体液进行密切的离子交换，最终在其表面形成与骨组织成分类似的羟基磷灰石层，从而与人体的骨组织或软组织形成稳固的化学键合，诱导骨组织再生[1]。此外，BG释放的各种离子，如Si离子、Ca离子等，能够在基因水平上刺激骨祖细胞，促进新生骨的生长[2]。目前，作为第3代骨组织修复材料，BG已经成功应用于骨损伤及牙周缺损的治疗和修复等领域，并且在化学材料和医学领域得到广泛的关注。

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生物活性玻璃的组成结构

对于一种材料而言，其组成和结构决定着它的固有性能，而性能又进一步决定着它的用途。同样，BG的生物活性等优良性能主要取决于它特殊的组成结构。BG一般为SiO2-P2O5-CaO系统，部分含有Na2O、MgO、SrO等碱金属或碱土金属氧化物。第一个也是最著名的生物活性玻璃是Larry L. Hench在1971年发现的45S5 Bioglass，它的组成为45%SiO2 -24.5%CaO-6%P2O5-24.5%Na2O（质量分数）。不同于传统的硅酸盐玻璃以—Si—O—Si—桥氧键形成的完整网络结构，45S5 Bioglass体系中引入了大量碱金属和碱土金属等网络修饰体。这些网络修饰体，如Ca2+、Na+等离子会打断共价网络结构，将—Si—O—Si—桥氧键变成非桥氧键—Si—O-M+（M+为修饰体阳离子），形成部分开放的网格结[3-4]，见图１。当45S5 Bioglass和水溶液（如：体液）接触时，和非桥氧接触的Na+、Ca2+等阳离子容易和体液进行快速的离子交换，最终在表面形成羟基磷灰石层，表现出良好的生物相容性和生物活性。但是45S5的力学性能较低，不能应用于承重部位。

为了提高材料的力学强度，Kokubo等人研制出一种CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2系统的微晶玻璃，即A-W微晶玻璃。其玻璃基质中均匀分布着大量的氟磷灰石和β硅灰石微晶，大大提高了材料的力学强度[5]。近年来，除了传统的硅酸盐基生物活性玻璃，磷酸盐基生物活性玻璃和硼酸盐基生物活性玻璃也相继被开发出来，并逐渐成为关注的重点。此外，随着制备技术的进步，人们已经制备出纤维状[6]、纳米颗粒[7]、介孔粒子[8]及多孔支架等多种形貌的BG并且可以在分子水平对BG进行修饰。如，将适量的Ag离子引入BG，赋予其一定的抗菌性能，引入Sr离子进一步加强对骨组织生长的诱导能力，提高在骨质疏松治疗方面的效果等[9-10]。

图1 分子动力学仿真模拟得到的45S5玻璃结构[3]

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制备方法

2.1熔融-淬冷法

BG是一类具有特殊组成结构的玻璃，其最早的制备方法也是传统的玻璃制备方法：熔融淬冷法(图2)。即，按照设计的化学计量比将前驱体原料混合均匀，在高温（约1400 ℃）下熔融，然后淬冷得到BG材料，见图２。该方法过程简单，但对设备耐高温性要求较高，制备的BG密实无孔，比表面积较小，一般组分中SiO2质量分数超过60%，BG就不具备生物活性。

2.2溶胶-凝胶法

20世纪90年代，作为一种新的材料制备方法，溶胶凝胶法被用于制备BG。它一般以高化学活性的化合物为前驱体，如正硅酸乙酯作为玻璃组分中Si的前驱体，磷酸三乙酯作为P的前驱体，Ca、Na等碱金属和碱土金属采用各自的硝酸盐作为前驱体。其过程如图2所示，将前驱体混合在液相溶剂中，在酸或碱的催化作用下进行水解缩合形成溶胶，进一步缩合形成具有一定网络结构的凝胶，再经过陈化、干燥、煅烧得到BG成品。

相对于传统的熔融-淬冷法，溶胶-凝胶法煅烧温度较低（约600 ℃），对设备要求不高，制得的BG具有纳米尺度的多孔结构，比表面积较高，表面含有大量的Si-OH，且比熔融-淬冷法制备的同组分BG有更好的生物活性和更快的降解速率[12]。同时，溶胶-凝胶法可以同其他制备技术相结合，制备出纤维状、纳米颗粒、介孔粒子及多孔支架等多种形貌的BG并且可以在分子水平上对材料的组分和结构进行设计，赋予其特定的性能。如，将BG溶胶和明胶、壳聚糖、聚乳酸等高分子材料进行混合、反应，实现BG和高分子材料在分子水平的复合杂化，制备出的材料兼具生物活性和良好的力学强度和韧性，克服了单纯BG的固有脆性和力学强度不高的缺点[13-14]。

图2 熔融-淬冷法和溶胶-凝胶法制备BG示意图[11]

3

生物活性机理

BG的生物活性在于，在人体液中，能够快速地与人体液进行离子交换，通过一系列反应在表面形成与骨组织成分类似的羟基磷灰石层，从而与人体的骨组织或软组织形成稳固的化学键合，诱导骨组织再生。多年来，人们一直以为诱导产生羟基磷灰石层是BG生物活性行为的关键。但近年研究表明，BG的生物活性主要有2种机理，一是诱导产生羟基磷灰石层，另一种是释放各种离子，刺激组织细胞，诱导骨组织生长[15]。

3.1诱导产生羟基磷灰石层

BG与骨组织形成化学键合，主要是由于BG与体液接触后发生的一系列的生物化学反应。Larry L. Hench等人在总结大量数据后，认为共涉及12个反应过程。前5个为发生的BG和体液界面的无机化学反应，后7个为细胞相关反应，最终诱导成骨细胞增殖，分化和钙化，促进骨生成[1,15]。

如图3所示，前5个界面反应的主要反应过程如下：

(1)BG中Ca2+、Na+等离子与溶液中H+以及H3O+迅速交换，在表面产生Si-OH，如：

Si-O-Na++ H+ + OH- → Si-OH+ + Na+ +OH-

(2)Si-O-Si键被OH-打断，在BG和体液界面处形成很多Si-OH:

Si-O-Si+ H2O → Si-OH + OH-Si

(3)BG表面的Si-OH的缩聚形成一层富SiO2的胶体层：

Si-OH +OH-Si → Si-O-Si + H2O

(4)Ca2+和PO43-迁移到BG表面，在富SiO2胶体层上聚集形成无定型Ca-P层；

(5)随着OH-和CO32-从溶液中引进，无定型Ca-P层逐渐转变成羟基磷灰石晶体层。

图3 BG诱导生成羟基磷灰石机理示意图

BG表面生成的羟基磷灰石层有助于吸附生长因子、细胞因子、成骨细胞等，同时影响周围巨噬细胞的功能，成骨细胞的黏附、增殖、分化及骨基质的再生和矿化，最终促进骨的生长。因此，诱导产生羟基磷灰石的能力常常被用来作为评判材料生物活性的重要依据之一。

3.2释放各种离子

BG与体液接触后能以一定的速率释放各种离子。这些离子会改变细胞周围的化学环境，从而对细胞产生刺激，促进细胞增殖、分化和矿化，有利于骨生成。相关研究表明，当成骨细胞与45S5 Bioglass溶解物接触后，就会激活几种基因族，包括基因编码核复制因子、有效生长因子。其中，胰岛素样生长因子Ⅱ(IGFⅡ)增长达到3倍以上[16]。研究发现适当的Ca离子有利于成骨细胞的增殖、分化和细胞外基质矿化，Si离子可以刺激I型胶原的形成和成骨细胞的分化[17]。也有研究报道Si离子可以刺激内皮细胞的增殖，有利于血管的生长。此外，在BG中引入其他功能性离子还能赋予其不同的功能，如引入Zn离子增加抗炎作用等[17]。

4

生物活性玻璃的应用简介

由于BG具有良好的生物活性、生物相容性和一定的可降解性，其主要应用领域集中在骨损伤及牙科疾病的治疗和修复等领域[1,18-19]。

早在1984年，第一个BG产品MEP已经被制成中耳骨假体并成功应用于人体。随后，以颗粒形式作为骨充填材料的BG产品得到大量开发和应用。如Novabone（90~710 μm），医生将其与血液混合制成浆状物，然后注入骨缺损部分，取得了和自体骨相近的修复效果，并且有更少的感染。更重要的是，与自体骨移植相比，使用BG等人工移植物避免了二次手术的伤痛和疾病传播的问题。更大的BG颗粒（BonAlive, 1~4 mm）也在股骨、肱骨、中耳骨的缺损修复上取得了很好的效果。BG具备良好的生物活性，可以促进骨生长，在非承重部位骨缺损的修复、骨折的修复愈合、脊柱融合术等方面取得了较好的临床效果，但相对其他骨移植而言，BG很难制备成多孔支架材料，限制了它在临床上的进一步应用。目前，虽然有很多关于制备BG多孔支架的报道[1,20]，但是很少达到临床应用的要求。

在牙科领域，BG有着广泛的应用，并且取得了很大的商业成功。优异的骨传导和生物活性，以及在骨结合、促进新牙骨质形成的能力使BG在再生性牙周治疗以及牙周骨缺损修复方面有着广泛而有效的应用[21-23]。BG与体液接触后，会释放一些离子，引起周围环境pH升高，从而影响口腔细菌的渗透压，还会产生一定的抗菌效果。如，美国生物公司研发的PerioGlas粉在修复牙周骨缺损和治疗牙周炎方面均取得较好的效果。另一种比较广泛的应用是将细小的BG粉引入牙膏产品中（如NovaMin，约18 μm），用于治疗牙敏感及牙周疾病。细小的BG粉和人体唾液接触后，除了引起pH升高产生一定的抗菌效果外，还会诱导羟基磷灰石的生成，产生充填、堵塞牙本质小管的效果，减轻牙本质过敏症状[24]。在拔牙后残留牙槽嵴的保持和重建方面，研究发现BG能够减缓拔牙后残留牙槽嵴的吸收，提高义齿的适应性[25]。此外，BG能够促进人体牙髓细胞的增殖和矿化[26]，在用作盖髓剂方面也有良好的应用前景。

近年来，随着人们对BG认知的加深及新型BG的研发，BG在创伤治疗、药物治疗载体、注射阻止尿失禁、皮肤修复等方面也有很多研究报道[23,275]。

BG优异的生物学性能使它作为一种生物活性材料广泛应用于骨科和牙科领域，但是BG的力学性能不高，且其固有脆性以及制造、加工上的限制，使其很难制备成特定形状的块状或多孔支架材料，限制了它在临床上的应用。为克服BG的缺点，满足不同组织、不同部位的需求，大量以BG为无机填料或涂层的复合材料得到了广泛的研发应用，开发出一片片新的天地。如，在钛合金植入物表面引入BG涂层，增加其骨结合能力[28]；将BG颗粒和明胶、壳聚糖、聚乳酸、聚丙交酯等高分子材料复合制备成兼具生物活性和优良力学性能的支架材料[29]；将BG与硫酸钙、磷酸钙等复合制备出生物活性的骨水泥材料等[30]。

5

结语

BG作为一种特殊组成和结构的玻璃，具有良好的骨传导性、生物活性等生物学性能，已经成功应用于牙科疾病及骨损伤的治疗和修复领域，有着很好的发展前景。但是其性能还远未达到理想骨移植材料的要求，需要人们进一步优化其组分结构，提高性能，拓展用途。如，通过组分的调控、前驱体的选择、制备工艺的优化来调控BG的组分结构，改善其力学强度，降解速率或赋予其特殊功能等；通过和现代其他制备技术相结合，如电纺丝、3D打印技术等，制备多种形貌、不同空间结构的BG，探索新的用途；向自然学习，利用仿生的基本原理探索BG和高分子在分子水平上有规律的复合，制备类骨结构的材料；进一步探索BG在体内的降解过程及和人体组织的相互作用机理，拓展BG材料在人体组织修复治疗领域的其他应用等。

参考文献

[1] Jones J R.Acta Biomater., 2013, 9(1)：4457-4486

[2] Hench L L.J. Mater. Sci.： Mater. Med., 2006, 17(11)：967-978

[3] Tilocca A,Cormack A N. Langmuir, 2010, 26(1)：545-551

[4] Brauer D S. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54(14)：4160-4181

[5] Kokubo T,Shigematsu M, Nagashima Y, et al. Bull. Inst. Chem. Res., Kyoto Univ., 1982,20(3/4)：260-268

[6] PoologasundarampillaiG, Wang D, Li S, et al. Acta Biomater., 2014, 10(8)：3733-3746

[7] Mao C, ChenX, Hu Q, et al. Mater. Sci. Eng., C, 2016, 58：682-691

[8] Gargiulo N,Cusano A M, Causa F, et al. J. Mater. Sci.： Mater. Med., 2013, 24(9)：2129-2135

[9] Yu L, ZhangY, Zhang B, et al. Sci. Rep., 2014, 4：1-5

[10] Zhang Y,Cui X, Zhao S, et al. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2015, 7(4)：2393-2403

[11] Izquierdo BarbaI, Salinas A J, ValletRegi M. Int. J. Appl. Glass Sci.,2013, 4(2)：149-161

[12] Vichery C,Nedelec J M. Materials, 2016, 9(4)：1-17

[13] Li A, ShenH, Ren H, et al. J. Mater. Chem. B, 2015, 3(7)：1379-1390

[14] Dieudonne X,Montouillout V, Jallot E, et al. Chem. Commun., 2014, 50(63)：8701-8704

[15] Hench L L,Roki N, Fenn M B. J. Mol. Struct., 2014, 1073：24-30

[16] Liu X,Rahaman M N, Fu Q, et al. Acta Biomater., 2012, 8(1)：415-423

[17] Hoppe A,Guldal N S, Boccaccini A R. Biomaterials, 2011, 32(11)：2757-2774

[18] Jones J R,Brauer D S, Hupa L, et al. Int. J. Appl. Glass Sci., 2016, 7(4)：423-434

[19] Polini A,Bai H, Tomsia A P. Wiley Interdiscip. Rev.： Nanomed. Nanobiotechnol., 2013,5(4)：399-410

[20] Fu Q, SaizE, Rahaman M N, et al. Mater. Sci. Eng., C, 2011, 31(7)：1245-1256

[21] 史舒雅, 陈亚明. 口腔生物医学,2013(1)：44-47

[22] 胡腾龙, 杨柳, 颉强. 骨科, 2016, 7(5)：378-380

[23] 陈芳萍. 玻璃与搪瓷, 2003, 31(3)：41-43

[24] Earl J,Leary R, Muller K, et al. The Journal of Clinical Dentistry, 2010, 22(3)：62-67

[25] Stanley H,Hall M, Colaizzi F, et al. J. Prosthet. Dent., 1987, 58(5)：607-613

[26] Cui C Y,Wang SN, Ren HH, et al. RSC Adv.,2017, 7(36)：22063-22070

[27] Walker RD, Wilson J, Clark A. The Journal of Urology, 1992, 148(2)：645-647

[28] Moritz N,Rossi S, Vedel E, et al. J. Mater. Sci.： Mater. Med., 2004, 15(7)：795-802

[29] Zeimaran E,Pourshahrestani S, Djordjevic I, et al. Mater. Sci. Eng., C, 2015, 53：175-188

[30] Zhu T, RenH, Li A, et al. Sci. Rep., 2017, 7(1)：1-10